由加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导的研究测试了从血液样本中的无细胞DNA检测早期癌症的成本效益方法

09/29/2022

由加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导的研究测试了从血液样本中的无细胞DNA检测早期癌症的成本效益方法

早期检测仍是成功治疗许多癌症的关键，而通过血液中循环的无细胞DNA（cfDNA）进行早期检测——即所谓的“液体活检”——已成为一个研究焦点。但由于DNA血液片段中的肿瘤浓度较低，以及癌症的基因多样性，使用这种方法在早期阶段检测癌症一直是一个挑战。

现在，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员和合作机构报告了一个实验性癌症检测系统的成功结果。该系统似乎以一种创新、经济的方式克服了这些挑战。

他们的工作成果发表在《自然-通訊》期刊上，强调了一种比传统方法节省12倍以上成本的方法来对cfDNA甲基化组进行测序，同时还利用一个计算模型来从这种DNA测序中提取信息以为早期检测和诊断提供帮助。

无细胞DNA甲基化已被证明是早期癌症检测的最有希望的生物标志物之一。然而，来自不同癌症类型、亚型、阶段和病因的cfDNA畸变特征是异质性的，导致在确定适合早期检测的甲基化标志物方面的挑战。特别值得关注的是，与疾病和患者群体（年龄、性别、种族和合并症）的多样性相比，目前可用的样本量很小。分析cfDNA甲基化组可以解决这一挑战，因为它保留了癌症异常的全基因组表观遗传图谱，从而允许分类模型随着训练队列的增长学习和利用新的重要特征，以及将其适用范围扩大到更多的癌症类型。然而，对无细胞DNA甲基化组进行分析的传统方式（全基因组亚硫酸盐测序）对于临床使用而言成本过高。

加州大学洛杉矶分校的病理学和实验室医学教授、该研究的通讯作者Xiangghong “Jasmine” Zhou表示“我们的方法，cfMethyl-seq，可使cfDNA甲基化组测序成为临床应用的可行方案。” “尽管存在固有挑战，但我们的研究显示，通过一次血液测试对某些癌症进行准确的早期诊断具有巨大的潜力。”

Zhou和她在加州大学洛杉矶分校实验室的同事专注于精准医疗——利用患者的基因组信息开发更多个性化、有针对性的治疗方法——和大生物数据分析，将来自各种平台和模式的复杂数据整合为可用于临床的实用方法。

在这项研究中，Zhou和合作者们对他们的新方法进行了测试，以确定它是否能够在癌症早期就准确地检测出四种常见的诊断癌症——结肠癌、肝癌、肺癌和胃癌。

研究人员收集了408名研究参与者的血液样本，并应用了他们基于甲基化组的血液测试。该测试可以识别不同癌症类型和可能原因的广泛标志物。其中， 217人为癌症患者， 191人为无癌症对照对象。样本是从加州大学洛杉矶分校的医院收集的或从商业实验室购买的，以实现跨源验证。研究人员还进行了批次交叉验证、年龄匹配验证和独立验证，以防止研究中出现偏差。 

在收集和验证措施之后，研究人员将数据输入一个复杂的计算机模型，以衡量其在检测癌症方面的准确性，以及在检测肿瘤的具体位置（被称为“起源组织”）方面的准确性。

他们的模型在检测所有阶段的癌症方面的准确率为80.7%，在检测早期癌症（那些处于I或II期的癌症）方面的准确率约为74.5%，特异性略低于98%。只存在一个分类错误的正常样本（假阳性）。

对于组织来源的准确性，该模型正确识别肿瘤位置的平均准确率在所有癌症阶段患者中为89.1%，在早期癌症患者中约为85%。

“早期癌症检测的关键是确定真正的癌症生物标志物，这需要大量的训练样本队列来覆盖癌症和人群的异质性，特别是对于泛癌症检测。我们的cfDNA甲基化组方法允许纳入新的标记物，并随着训练队列的增长可对现有标记物进行更好的加权。事实上，我们的数据显示，随着训练样本量的增加，我们的方法的检测能力继续增加”Zhou表示，他是加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心基因调控项目的成员。“凭借其具有成本效益的甲基化组测序，cfMethyl-seq可以真正促进癌症检测的大数据方法。”

该团队目前正在为大型临床试验寻求资金，以验证该技术，希望能将其用于造福患者。

文章：用于准确检测和定位癌症的低成本无细胞DNA甲基组测序技术，《自然-通訊》DOI: 10.1038/s41467-022-32995-6

共同第一作者是Mary L. Stackpole、Weihua Zeng和Shuo Li，他们都来自加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院病理学和检验医学系。

这项工作得到了美国国家癌症研究所的支持（资助号：U01CA230705，资助对象：Xianghong Jasmine Zhou、Samuel French和Steven-Huy Han.；资助号：R01CA246329，资助对象：Xianghong Jasmine Zhou、Wenyuan Li和Steven Dubinett；资助号：U01CA237711，资助对象：Wenyuan Li；资助号：R43CA246941，资助对象：Xiaohui Ni；资助号：R01CA210360和U01CA214182，资助对象：Denise Aberle；资助号：R01CA253651和R01CA246304，资助对象：Vatche Agopian），国家科学基金会研究生研究奖学金（资助号：DGE-1418060，资助人：Mary Stackpole），以及美国国家卫生研究所（资助号：UM1HG011593，资助对象：Frank Alber；以及资助号：R01CA255727，资助对象：Yazhen Zhu）的支持。这项工作还得到了Stand Up To Cancer-LUNGevity-American Lung Association美国肺脏协会肺癌拦截梦之队转化癌症研究基金的支持（资助号：SU2C-AACR-DT23-17，资助对象：Steve Dubinett）。研究经费来自退伍军人事务部。竞争性利益声明Xianghong Jasmine Zhou、Wenyuan Li和Wing Hung Wong是EarlyDiagnostics, Inc.的共同创始人，Mary L. Stackpole、Xiaohui Ni和Chun-Chi Liu是EarlyDiagnostics, Inc.的员工，Shuo Li、Weihua Zeng和Yonggang Zhou是EarlyDiagnostics, Inc.的顾问，Steven M. Dubinett是EarlyDiagnostics Inc.的科学顾问。作者已经为本稿中所述的方法申请了专利。其他作者没有竞争性利益需要声明。