研究人员使用干细胞模拟COVID-19免疫反应

这项工作可能有助于疫苗的开发

06/23/2020

造血干细胞产生的树突细胞的显微镜图像。右上：Christopher Seet博士，Gay Crooks博士。

编者按：此公告于2020年6月23日更新，以修正来自加州再生医学研究所的拨款金额。赠款金额为15万美元。当前，美国各地的城市都在重新开放，但离彻底消灭COVID-19疫情有很长的路要走。要真正做到这一点，我们需要一种能够阻止感染传播的疫苗。

但是，要开发出有效的疫苗，我们首先需要了解免疫系统是如何应对导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的。

疫苗的工作原理是模拟感染。它们使人的免疫系统暴露在病毒的弱化版本或其原本要保护的成分之下，让免疫系统提前做好对抗病毒的准备。因此，当人们暴露在真正的病毒面前，他们的免疫系统就能迅速识别敌人并对抗感染。疫苗需要包含病毒的正确部分，以引发强烈的免疫反应并产生长期保护。

大多数针对SARS CoV-2的疫苗都是利用病毒刺激免疫系统产生一种叫做抗体的蛋白质来对抗病毒。另一疫苗是通过激活免疫系统的T细胞来抵抗病毒。

T细胞能够特别的“识别”被病毒感染的细胞，而这些反应对于提供针对病毒的长期保护将尤为重要。研究人员面临的一个挑战是，他们只有几个月的时间来研究免疫系统是如何抵御SARS CoV-2的，特别是病毒的哪些部分能激发T细胞最好的反应。

这就是免疫治疗研究人员和加州大学洛杉矶分校Eli和Edybroad再生医学中心和干细胞研究员Gay Crooks博士和Christopher Seet博士介入的地方。

多年来，他们一直在完善一项创新技术，即使用造血干细胞生成所有类型的血液和免疫细胞——来产生一种罕见而强大的免疫细胞亚群，称为1型树突细胞。1型树突状细胞在免疫反应中扮演重要角色，它们吞噬被病毒感染的细胞中称为抗原的外来蛋白质，然后将其切成碎片。然后树突细胞利用这些蛋白质片段触发T细胞产生免疫反应。

利用这项技术，Crooks和Seet博士正在努力查明SARS-CoV-2病毒的哪个特定部位能激起T细胞反应。

建立持久的免疫

“我们从对其他病毒感染和癌症免疫治疗的大量研究中了解到，T细胞反应对长期免疫非常重要”，加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院血液肿瘤学助理教授Seet博士提到，“因此，这种方法将使我们能够更好地描述T细胞对SARS-CoV-2的反应，并将疫苗和治疗方法的开发重点放在那些能诱导强T细胞免疫的病毒部位。”

这个项目最近获得了加州干细胞机构——加州再生医学研究所(California Institute for Regenerative Medicine) 15万美元的资助。加州大学洛杉矶分校的布罗德干细胞研究中心也获得了同样的资助。

Crooks和Seet博士的项目使用从健康捐献者身上提取并感染了含有SARS-CoV-2抗原的病毒的造血干细胞。然后，他们使用Seet和Crooks实验室的研究生Suwen Li开发的一种新方法，引导这些干细胞产生大量的1型树突细胞。Seet和Li都是加州大学洛杉矶分校Broad stem Cell研究中心的毕业生。

“我们能够利用树突细胞从T细胞抗原诱发强烈的免疫反应,” 加州大学洛杉矶分校泛干细胞研究中心的副主任，病理学和实验室医学和儿科医学院教授Crooks博士说。

当1型树突细胞将病毒抗原切成碎片时，它们将这些碎片呈现在细胞表面给T细胞。我们的身体每天产生数百万个T细胞，每个T细胞都有自己独特的抗原受体，但只有少数T细胞的受体能够从病毒中识别特定的抗原。

当带有正确受体的T细胞识别出树突细胞上的病毒抗原是外来的和危险时，将引发一系列事件，激活免疫系统的多个部分来攻击感染病毒的细胞。这包括克隆扩张，在这个过程中，每个做出反应的T细胞将产生大量相同的细胞，称为克隆，这些细胞都具备识别抗原的能力。

“大多数的T细胞会采取行动和通过杀死被病毒感染的细胞来对抗感染，”Seet博士说，他和Crooks博士一样，同为加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的成员。“然而，这些细胞中的一小部分变成了T细胞记忆——在体内存活多年的T细胞，如果病毒卷土重来，它们会迅速产生一种强大的T细胞反应，从而保护自己免受未来的感染。这就是免疫记忆。”

产生极其罕见的免疫细胞

这个过程一直以来都是实验室建模的挑战之一，因为1型树突细胞极其罕见——它们只占血液中细胞的不到0.1%。现在有了这一新的干细胞技术，Crooks和Seet博士可以通过健康人捐赠的血液干细胞中提取和培养大量树突细胞，植入病毒，在实验室中观察血液中T细胞的反应。

Seet博士说：“这样做的好处是，我们可以非常迅速地操作而不需要进行实际的疫苗试验，因此我们可以在实验室中非常迅速地找出病毒的哪个部分诱导T细胞反应最好。”

由此产生的数据可用于开发新的COVID-19新冠病毒疫苗，以改善T细胞反应。关于哪些病毒抗原对T细胞最重要的数据也可以用来监测现有候选疫苗的有效性，以及个人对病毒的免疫状态。

Seet博士说：“现在有几十种候选疫苗正在开发中，其中三到四种已经进入临床试验。我们都希望一种或多种疫苗能够有效地产生快速且持久的免疫力。但是由于我们对这种新病毒还有很多不了解的地方，仍然需要深入了解才能最好地保护人们不受感染。”

支持对人体自身过程的基础研究，为对抗疾病的新疗法提供信息，是泛干细胞研究中心的核心任务。

“当我们几年前着手这个项目时，我们不知道它将对研究病毒感染发挥作用”，Crooks谈到，“正是因为我们已经有了这些工具，才能够如此迅速地采取行动。”