新发现的小分子能够打破导致阿尔茨海默症的淀粉样蛋白缠结

09/19/2022

新发现的小分子能够打破导致阿尔茨海默症的淀粉样蛋白缠结

要点：

• 在实验室实验中，研究人员观察到一种名为 EGCG 的分子可以分解从阿尔茨海默症患者脑组织中提取的 tau 蛋白缠结
• 然而， EGCG 很难穿透人的大脑
• 他们发现了另外两种分子—— CNS-11和 CNS-17，它们的作用与 EGCG 类似，可以阻止缠结在细胞间传播，但它们是更好的药物先导

加州大学洛杉矶分校的科学家利用绿茶中发现的一种分子，发现了可以分解大脑中蛋白质缠结的其他分子，这些蛋白质缠结被认为是导致阿尔茨海默症和类似疾病的原因。

众所周知，EGCG 可以破坏 tau 纤维（一种长而多层的纤维，它会缠结攻击神经元，导致神经元死亡）。

加州大学洛杉矶分校的生化学家在《自然-通讯》杂志上发表的一篇论文中详细介绍了 EGCG 如何逐层分解 tau 纤维。他们还描述了是如何发现其他可能以同样方式发挥作用的分子，这些分子可能成为比 EGCG 更好的药物候选分子，因为 EGCG 很难穿透大脑。这一发现为治疗阿尔茨海默症、帕金森氏症和其他神经退行性疾病提供了新的可能性，即通过开发针对tau 纤维和其他淀粉样纤维结构的药物。

数以千计的 J 形陶氏分子层连接在一起，形成了被称为缠结的淀粉样纤维，它最初是由阿洛伊斯-阿尔茨海默在一个痴呆症患者死后的大脑中发现的。随着这些纤维的生长和扩散到整个大脑，它们会杀死神经元并导致大脑萎缩。许多科学家认为，去除或破坏 tau 纤维可以阻止痴呆症的发展。

加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授大卫-艾森伯格（David Eisenberg）说：“如果我们能够打破这些纤维，我们也许能够阻止神经元的死亡”，他的实验室领导了这项新的研究。“业界在这方面一般都失败了，因为他们主要使用难以进入大脑的大型抗体。 几十年来，科学家们早已知道绿茶中有一种叫做 EGCG 的分子，它可以分解淀粉样纤维，这就是我们的工作与其他工作的不同之处。”

EGCG 已被广泛研究，但从未用于治疗阿尔茨海默症，这是因为它分解 tau 纤维的能力在水中效果最好，而且很难进入细胞或大脑。此外，EGCG 一旦进入血液，便会与 tau 纤维以外的许多蛋白质结合，削弱了它的功效。

为了研究 EGCG 分解 tau 纤维的机理，研究人员从死于阿尔茨海默症的患者大脑中提取了 tau 缠结物，并将它们与 EGCG 培养不同时间。在三小时内，有一半的纤维消失了，剩下的纤维也被部分降解了。24小时后，所有的纤维都消失了。

处于 EGCG 诱导降解中期的原纤维被快速冷冻，这些冷冻样品的图像显示了 EGCG 是如何将原纤维折断成明显无害的碎片的。

“EGCG 分子与每一层纤维相结合，但分子想要靠得更近。当它们一起移动时，纤维便会断裂“，艾森伯格说。

凯文-默里（Kevin Murray）当时还是加州大学洛杉矶分校的博士生，现在在布朗大学的神经学系工作，他确定了 EGCG 分子附着在 tau 纤维上的特定位置，称之为药理基团。然后，他对有可能与相同部位结合的6万个大脑和神经系统友好型小分子库进行了计算机模拟。他发现了数百个25个原子大小或更小的分子，它们都有可能更好地与 tau 纤维的药理作用结合。通过计算筛选识别出的最佳候选分子实验中，发现了大约6种可以破坏 tau 纤维的分子。

默里（Murray ）说：“利用加州大学洛杉矶分校的超级计算资源，我们可以在需要进行任何湿式实验室实验之前，对大量的药物库进行筛选。”

在这几个顶级化合物中，最值得注意的是称为 CNS-11 和 CNS-17 的分子，也能阻止纤维在细胞间的传播。作者认为，这些分子可以用于治疗阿尔茨海默症的候选药物。

艾森伯格（Eisenberg ）说：“对于癌症和许多代谢性疾病来说，了解致病蛋白的结构已经创造了可以停止致病作用的有效药物。“但直到最近，科学家才了解到 tau 缠结的结构我们现在已经确定了能打破这些纤维的小分子。底线是，我们已经把阿尔茨海默症和淀粉样蛋白疾病与癌症放在了同样的基础上，也就是说，这种结构可以用来寻找药物。”

CNS-11还不是一种药物，但作者称其为先导。

艾森伯格（Eisenberg ）说：“通过研究这种物质的变化，也就是我们正在做的，我们或许能从这种物质中提取出一种非常好的药物。”

这篇题为《基于结构发现可体外分解阿尔茨海默症组织衍生的 tau 纤维的小分子》的论文主要由美国国立卫生研究院老龄化研究所和美国国家卫生研究院资助。 

许多科学家认为，去除或破坏 tau 纤维可以阻止痴呆症的发展。