加州大学洛杉矶分校的研究人员确定了预防癌症演变为抵抗治疗的可能方法

01/24/2023

加州大学洛杉矶分校的研究人员确定了预防癌症演变为抵抗治疗的可能方法

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的一项新的临床和预临床研究确定了对癌症靶向治疗产生抗药性的DNA根源，为解决癌症治疗中一个令人困扰的问题提供了可能的策略。研究结果提前在线发表在美国癌症研究协会的一份期刊《癌症发现》上。

“我们正在采取一种新的方法来对抗‘获得性治疗抗性’——癌症通过经历分子进化而逃避靶向治疗的能力。大量研究集中在对复发癌症的治疗上，寻求在肿瘤细胞变得更加复杂和强大之后进行干预。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院医学和分子与医学药理学教授Roger Lo博士表示”我们认为预防，而不是在癌症变得更具侵略性后试图逆转抗性，可能会提高患者的生存几率。

为了了解癌症基因组在靶向治疗开始后如何立即发生变化——可能产生能够逃避治疗的新基因变体——研究人员把重点放在了转移性皮肤黑色素瘤上。这种侵袭性皮肤癌没有有效的治疗方法，直到最近开发出一种针对携带BRAF基因突变的癌症患者的靶向疗法——在大约一半的转移性黑色素瘤患者和许多其他类型的常见和高致命性癌症患者中发现。

Lo表示“我们希望通过阻断黑色素瘤产生遗传多样性的途径来防止癌症逃避靶向治疗的无数种方式。”

通过对靶向治疗前和临床复发患者的肿瘤活检进行分析，研究小组发现，黑色素瘤基因组在靶向治疗的作用下会发生广泛的“破碎和重新缝合”——这一过程被称为染色体剥离。少量的染色体DNA可以从染色体上脱落，重新缝合，成为“环状染色体外DNA”，或称为ecDNA。癌细胞可以产生并保留这些ecDNA的许多拷贝——在某些情况下为50至100个拷贝——这些拷贝会放大驱动治疗抗性的关键基因。EcDNA还可以重新整合回染色体，成为基因扩增的稳定来源。

Lo团队的博士后，与博士后Xiao Zhang作为共同第一作者的Prashanthi Dharanipragada表示”我们分析了抗性黑色素瘤中破碎的基因组DNA的重新缝合是如何发生的，并发现一种叫做DNA-PK的蛋白质可能特别重要”。

医学助理兼职教授、共同第一作者Gatien Moriceau说”我们测试了一种新的组合方法，在模型细胞系和植入小鼠的患者肿瘤细胞中阻断基因组不稳定性并防止获得性抗性。” “我们相信有可能将这种方法应用于黑色素瘤的多种亚型和其他几种类型的侵袭性癌症，如胰腺癌和肺癌。”

基于这些临床前的发现，Lo和共同作者Stergios Moschos（北卡罗来纳大学教堂山分校的临床教授和黑色素瘤研究员）正在为黑色素瘤亚型患者设计一项临床试验。

文章：阻断基因组不稳定性可防止黑色素瘤对MAPK抑制剂治疗的获得性抵抗 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0787

其他作者包括：加利福尼亚大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的Sixue Liu、Shirley H. Lomeli、Aayoung Hong、Yan Wang、Zhentao Yang、Kara Z. Lo、Agustin Vega-Crespo和Antoni Ribas。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）（1R01CA176111A1、1R21CA215910-01、R21CA255837-01、1P01CA168585）、黑色素瘤研究联盟（MRA）（2020年和2022年团队科学奖）和癌症研究V基金会（转化奖）的资助（给R.S.L）。额外的资金由美国国立卫生研究院1P01CA168585（给G.M.）、MRA皮肤科研究员奖（P.D.、S.L.和Z.Y.），MRA青年研究员奖（G.M.），琼森综合癌症中心（JCCC）博士后种子基金（给Z.Y.），JCCC博士后奖学金（给P.D.、X.Z.、S.L.和Z.Y.），以及NIH T32CA009120肿瘤免疫学博士后奖学金（给A.H.）提供。S.L.是黑色素瘤研究基金会颁发的职业发展奖的获得者。额外的支持来自Mary Tanner和Maurizio Grimaldi（R.S.L.）、Ressler家庭基金会（R.S.L.）和大学癌症研究基金（北卡罗来纳大学教堂山分校林贝格尔综合癌症中心，UNC-CH）。

披露信息R.S. Lo报告了Merck和OncoSec的研究支持，Pfizer和BMS的临床试验支持，以及美国专利申请序列号为63/268,028的发明。S.J. Moschos报告了Merck、Amgen和SYNDAX的研究支持，并担任EMD Serono和iTeos Therapeutics的顾问。A.R.报告了来自Amgen、Bristol-Myers Squibb和Merck的酬金，以及在Advaxis、Appia、Apricity、Arcus、Compugen、CytomX、Highlight、ImaginAb、ImmPact、ImmuneSensor、Inspirna、Isoplexis、Kite-Gilead、Lutris、MapKure、Merus、PACT、Pluto、RAPT、Synthekine和Tango的科学顾问委员会中任职和拥有股票。A.R.报告了Agilent和Bristol-Myers Squibb通过“对抗癌症”（SU2C）提供的研究资金，以及Arsenal Bio的专利使用费。其他作者没有报告任何披露信息。