重大进展：UCLA科学家在利用现成的免疫细胞治疗癌症方面迈出关键一步

12/30/2021

研究人员利用干细胞工程和类器官技术，生产出大量强大的抗癌iNKT细胞。

免疫疗法是利用人体的自然防御系统来对抗疾病，这一疗法已经彻底改变了侵袭性和致命癌症的治疗方法。但通常情况下，这些疗法——尤其是基于免疫细胞的疗法——必须针对患者量身定做，需要耗费大量宝贵时间，价格也高达数十万美元。

当前在《细胞报告医学》(Cell Reports Medicine) 杂志上发表的一项研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员报告说，在开发一种“现成的”癌症免疫疗法方面，他们迈出了关键一步。这种疗法使用罕见但强大的免疫细胞，这种细胞有可能会大量生产，可以长时间储存，并能够安全地用于治疗各种癌症患者。

“为了惠及尽可能多的患者，我们希望细胞疗法能够批量生产、冷冻并运往世界各地的医院，” 加州大学洛杉矶分校伊莱和伊迪特·布劳德再生医学和干细胞研究中心 (Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA) 成员、该研究的资深作者杨莉莉 (Lili Yang) 说。“这样一来，这些治疗的剂量就可以在病人需要时立即准备好，以备不时之需。”

​​该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 布罗德干细胞研究中心 (Broad Stem Cell Research Center) 的成员杨莉莉 (Lili Yang)。

杨莉莉说，在这项研究中，她与她的同事着重关注恒定自然杀伤细胞（invariant natural killer T cell, iNKT），这种细胞的独特之处不仅在于它们的力量和功效，还在于它们不携带移植物抗宿主病的风险，当移植细胞攻击受者的身体时，就会发生这种情况，这就是为什么大多数基于细胞的免疫疗法必须根据患者的个人状况来创造。

研究人员开发了一种利用造血干细胞制造大量iNKT细胞的新方法，这种造血干细胞可以自我复制并产生各种血液和免疫细胞。该研究小组使用了从4个供者脐带血样本和8个供者外周血样本中获取的干细胞。

“我们的研究表明，一份脐带血捐赠可以产生多达5000剂量的疗法，一份外周血捐赠可以产生多达30万个剂量，”杨莉莉说，她也是微生物学、免疫学和分子遗传学的副教授以及加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心 (UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center) 的成员。“在这种产量下，生产免疫细胞产品的成本可以大大降低。”

研究人员首先使用基因工程对造血干细胞进行编程，使它们更容易发育成iNKT细胞。接下来，这些基因工程干细胞被放置到人造的胸腺类器官中，模仿胸腺的环境，胸腺是一种特殊的器官，T细胞在体内自然成熟。在类器官中放置8周后，每个干细胞平均产生10万个iNKT细胞。

然后，杨莉莉和她的合作者测试了所产生的细胞，即造血干细胞工程的iNKT细胞 (HSC-iNKT细胞)，将它们的抗癌能力与那些被称为自然杀伤细胞 (NK细胞) 的免疫细胞进行了比较。研究人员发现，在实验室培养皿中，HSC-iNKT细胞在杀死多种人类肿瘤细胞 (包括白血病、黑素瘤、肺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤细胞) 方面明显优于NK细胞。

更重要的是，HSC-iNKT细胞在冷冻和解冻后仍能保持其杀灭肿瘤的功效，这是广泛应用现成细胞疗法的必要条件。

接下来，研究人员为HSC-iNKT细胞配备了嵌合抗原受体 (CAR)，这是一种特殊的分子，用于一些免疫疗法，使免疫细胞能够识别和杀死特定类型的癌症。在这种情况下，他们在HSC-iNKT细胞中添加了一种靶向多种骨髓瘤细胞上的蛋白质的CAR，然后测试这些细胞对抗移植到小鼠体内的人类多发性骨髓瘤的能力。

这些配备了CAR的HSC-iNKT细胞消除了多发性骨髓瘤肿瘤，接受这种治疗的小鼠仍然没有肿瘤，并且在其一生中没有表现出诸如移植物抗宿主疾病等并发症的迹象。

研究人员目前正努力改进他们的制造方法，通过转移到一个无供体系统，这种系统消除了对支持细胞 (如胸腺类器官中使用的那些细胞)的需求，以帮助血液干细胞制造iNKT细胞。杨莉莉说，她希望这一进展能更好地实现这种疗法的批量生产，并最终实现其临床发展和商业开发。

这篇论文的共同第一作者是加州大学洛杉矶分校的博士生Yan-Ruide (Charlie) Li和Yang (Alice) Zhao。其他作者包括UCLA教授Sarah Larson博士、Joshua Sasine博士、Xiaoyan Wang博士、Matteo Pellegrini博士、Owen Witte博士和Antoni Ribas博士。

研究人员的造血干细胞基因工程利用了唐纳德·科恩（Donald Kohn）博士研发的方法，而人工胸腺器官由加州大学洛杉矶分校博德干细胞研究中心的盖伊·克鲁克斯(Gay Crooks)博士、Chris Seet博士和Amélie Montel-Hagen博士研发而成。

本研究中描述的方法和产品是由加州大学洛杉矶分校技术开发组代表加州大学董事提交的专利申请，其中Yang, Li, Yu Jeong Kim, jiji Yu, Pin Wang, Yanni Zhu, Crooks, Montel-Hagen和Seet被列为共同发明人。该治疗策略仅用于临床前试验；它还没有经过人体测试，也没有获得美国食品和药物管理局 (U.S. Food and Drug Administration) 的安全有效的人体使用许可。

该研究的资金由美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health)，加州再生医学研究所 (California Institute for Regenerative Medicine)，关注基金会（the Concern Foundation），STOP CANCER基金会，加州大学洛杉矶分校干细胞研究中心( Broad Stem Cell Research Center) 玫瑰山基金会(Rose Hills Foundation)创新者资助和Ablon 学者项目提供。