加州大学洛杉矶分校领导的团队创建了第一个人血干细胞发育的综合图

07/14/2022

加州大学洛杉矶分校的科学家和同事们创建了一个史无前例的路线图；其可追溯人类胚胎中血干细胞发育的每个步骤，为科学家提供在实验室生产功能齐全的血干细胞的蓝图。这项研究今天在《自然》杂志上发表 ；来自布罗德夫妇再生医学中心和加州大学洛杉矶分校干细胞研究中心的Hanna Mikkola博士表示，该研究可帮助扩大血癌（如白血病）和遗传性血液疾病（如镰状细胞病）的治疗选择。 血液干细胞，也称为造血干细胞，具有无限复制自身并分化成人体内每种类型的血细胞的能力。几十年来，医生们一直使用来自捐赠者骨髓和新生儿脐带的血液干细胞进行血液和免疫疾病的拯救型移植治疗。然而，这些治疗受到匹配供体短缺的限制，并受阻于脐带血中干细胞数量低的劣势。研究人员一直试图在实验室中利用可产生人体中任一种细胞类型的人类多能干细胞来制造血液干细胞，以克服这些限制。但成功的希望一直渺茫，部分原因是科学家缺乏指示，无法让实验室培养的细胞分化为自我更新的血液干细胞，而不是短寿命的血祖细胞；后者只能产生有限的血细胞类型。

从胚胎主动脉壁的特异内皮细胞中产生的人血干细胞。加州大学洛杉矶分校的科学家们对这个过程的确认澄清了关于干细胞细胞起源的长期争议。
“没有人成功地从人类多能干细胞中制造出功能性血液干细胞，因为我们对我们试图制造的细胞了解程度不够，”加州大学洛杉矶分校分子、细胞和发育生物学教授兼加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心成员Mikkola表示。加州大学洛杉矶分校科学家Vincenzo Calvanese表示，新的路线图将帮助研究人员了解这两种细胞类型之间的根本差异，这对于创建适合用于移植治疗的细胞至关重要。Vincenzo与加州大学洛杉矶分校的Sandra Capellera-Garcia和Feiyang Ma都是这些研究的共同第一作者。“我们现在知道，胚胎中如何产生造血干细胞以及它们如何获得独特的特性，从而使它们对患者有用，”伦敦大学的团队领导者Calvanese表示。公众可以在《人类造血干细胞发育图谱》网站上获得去识别数据。自2012年以来， Vincenzo Calvanese和Hanna Mikkola一直在加州大学洛杉矶分校合作进行血液干细胞研究。
该研究小组包括来自德国蒂宾根大学和澳大利亚默多克儿童研究所的科学家；他们利用单细胞RNA测序和空间转录组学创造了这个资源；这些新技术使科学家能够识别成千上万个细胞的独特遗传网络和功能，并揭示这些细胞在胚胎中的位置。这些数据使得我们对血干细胞进行追踪，了解血干细胞如何从血源性内皮细胞中出现，然后在它们发育期间通过不同的位置迁移，从主动脉开始并最终到达骨髓。重要的是，该图谱揭示了它们成熟过程中的特定里程碑，包括它们如何到达肝脏，并在那里获得了血干细胞的特殊能力。为了解释成熟的过程，Mikkola将不成熟的血液干细胞比作有抱负的外科医生。就像外科医生需要经过不同阶段的训练来学习如何进行手术一样，不成熟的血液干细胞也必须通过不同的位置来学习如何作为血液干细胞工作。研究小组还确定了血管壁中产生血干细胞的确切前体。这个发现澄清了长期以来关于干细胞的细胞起源和产生血液干细胞（而非血液祖细胞）所需的环境的争议。现在，研究人员已经确定了与人类血干细胞发育的不同阶段相关的特定分子特征；科学家们可以使用这种资源来看看他们距离在实验室中制造出可移植的血液干细胞有多近。“以前，如果我们试图从一个多能细胞中创造出一个血液干细胞，但如果它没有进行移植，我们就不知道我们在这个过程中的失败之处，” Mikkola说，“现在，我们可以将细胞放入我们的路线图中，看看我们在哪里取得成功，在哪里存在不足，并根据胚胎的指示微调分化过程。”此外，地图可以帮助科学家了解胚胎中形成的血细胞是如何促成人类疾病的。例如，它为研究为什么一些在子宫内就开始的血癌比出生后发生的血癌更具侵略性提供了基础。 “现在，我们已经创建了一个在线资源，世界各地的科学家可以用来指导他们的研究，真正的工作才刚刚开始。”Mikkola说道，“这是一个非常激动人心的时刻，因为我们终于要看到我们的劳动成果了。”这项研究得到了国家卫生研究所、加州大学洛杉矶分校琼森癌症中心基金会、加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院、瑞典研究委员会、欧洲分子生物学组织、瑞士国家科学基金会和加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心的支持（包括来自Rose Hills基金会和该中心培训计划的支持）。