基因疗法：UCLA Health成功治疗出生时罕见遗传疾病患儿

08/20/2021

当婴儿尚未出生或是还在襁褓中时，他们通过胎盘或母乳（如果接受母乳喂养）从妈妈那里获得免疫细胞。随着时间的推移，婴儿的免疫系统日益成熟，逐渐能够抵御感染。健康的生活方式，比如保持充足的睡眠和低压力状态，均衡饮食和锻炼身体，这些都有助于增强人体免疫系统。

在孩子的成长阶段中，他们时常面临着感染细菌、病毒和真菌的危险。免疫系统是由不同的器官、细胞和蛋白质共同构成的，它的作用是保护孩子的身体免受外界病菌（如细菌、病毒和真菌）和毒素（由微生物制造的化学物质）的入侵。

然而那些刚出生时就没有免疫系统的婴儿，他们无法有效抵御一些常见的病毒感染而患上威胁生命的疾病。原发性免疫缺陷病 (PID) 指的不是某种单一疾病，而是由免疫系统发育和/或功能缺陷导致的130多种疾病。随着流式细胞仪和基因技术在临床诊断中的发展和使用，中国对PID的诊断率有了显著提高。

腺苷脱氨酶缺乏导致的严重联合免疫缺陷 (ADA-SCID)，是由创造腺苷脱氨酶的ADA基因突变引起的，而腺苷脱氨酶对免疫系统的运作至关重要。对于患有这种疾病的儿童来说，即使是上学或与朋友玩耍这样的日常活动也可能会导致危及生命的感染产生。如果不加以治疗的话，ADA-SCID的患儿在两岁前可能会面临致命风险。

Donald Kohn博士在他的实验室

由加州大学洛杉矶分校和伦敦大奥蒙德街医院 (Great Ormond Street Hospital in London) 研究小组开发的一种实验性的基因疗法，已经成功地治疗了50名出生时患有罕见和致命的遗传性疾病的儿童中的48人，这些儿童都是因为得了这种遗传性疾病而失去了免疫系统。这种研究性的基因治疗方法涉及到以下步骤：首先，收集一些儿童的可能生成各类血液和免疫细胞的造血干细胞；接下来，利用研究小组开发的方法，通过改良的慢病毒或 “病毒载体”，将ADA基因的新副本送入干细胞；然后，修正后的细胞被送回孩子的体内，从而产生和持续供应能够抵抗感染的健康免疫细胞。

今日发表的《新英格兰医学杂志》的一项研究中，加州大学洛杉矶分校的Donald Kohn博士和大奥蒙德街医院 (GOSH) 的Claire Booth博士作为这项研究的共同第一作者，报告了2012年至2017年间在GOSH、加州大学洛杉矶分校美泰儿童医院 (UCLA Mattel Children’s Hospital) 和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health) 的临床试验中，接受实验性慢病毒基因治疗的儿童的两年和三年的结果。

在UCLA医疗中心通过基因治疗临床试验接受治疗的六名儿童

“在所有三个临床试验中，有50名患者接受了治疗，总体结果非常令人欣慰，”微生物学、免疫学和分子遗传学著名教授，加州大学洛杉矶分校再生医学与干细胞研究中心 (Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research) 的成员Kohn说道。“所有的患者健康状况良好，该疗法似乎已经校正了95%以上患儿的潜在免疫系统问题。”

患者中没有并发症或治疗限制性事件。大多数不良反应都是轻度或中度的，且都认为是与实验性基因治疗准备的常规程序或免疫系统重建的作用有关。

Kohn说，“在这50个案例中，除了两个孩子外，其他患儿的治疗都很成功，不过这两个孩子都能恢复到当前的标准护理疗法和治疗阶段，其中一个最终接受了骨髓移植治疗。” 35年来，他一直致力于发展ADA-SCID和其他血液疾病的基因疗法。

在合作之前， Booth和Kohn各自都在ADA-SCID的成功基因疗法上有着多年的工作经验，该疗法使用由逆转录病毒制成的病毒载体。然而，逆转录病毒载体只能在细胞分裂时进入细胞核传递基因，因此限制了接受基因载荷的细胞数量，所以这种疗法的潜在疗效在一定程度上受限。

此外，虽然Kohn和Booth在他们的ADA-SCID试验中都没有观察到严重的并发症，但其他早期测试基于逆转录病毒载体的基因疗法的研究确实报道发现一些包括白血病在内的严重副作用。

2008年，Booth和Kohn开始与伦敦大学学院的Bobby Gaspar教授和Adrian Thrasher教授合作，利用一种叫做慢病毒的不同种类的病毒开发出一种改进的病毒载体。这种病毒可以进入非分裂细胞的细胞核，在被作为载体使用时，可能会使基因疗法更安全和更有效。ADA-SCID患者于2012年开始在GOSH接受新的基因疗法；第二年，加州大学洛杉矶分校和美国国立卫生研究院也提供了这种实验性治疗。

该研究的高级作者、GOSH的儿科免疫学教授Thrasher说：“现在全世界已有200多名患有各种遗传病的病人接受了实验性慢病毒基因疗法的治疗，而将基因疗法应用于ADA-SCID是另一项重大的科学进展。”