研究人员发现隐藏在天然细菌杀手背后的秘密机制

04/15/2020

在这篇新论文中,科学家们首次描绘出脓毒杆菌的躯干顶部的六股环,该六股环连接着鞘和内管,在触发脓毒杆菌的过程中起着传输能量的重要作用。


科学家向具备杀菌能力的自然纳米机器(nanomachine) —— 一种执行机械作用的微小粒子,迈进了一步。

在《自然(Nature)》杂志最新发布的论文中,加州大学洛杉矶分校(UCLA)科研小组的研究人员介绍了纳米机器辨认和杀死细菌的相关发现,并报告已经利用原子分辨率对纳米机器进行了成像。研究人员还设计了自己的纳米机器版本,使其能够产生不同于自然版本的变异。

研究人员的这一努力将有助于靶向新型抗生素的研发。与传统抗生素相比,能够杀灭特定种类或菌株的药物具有许多优势,包括降低细菌的耐药性等。此外,这种定制药物在摧毁有害细胞的同时,不会损害肠道菌群中的有益细菌。因此,它们将被用于预防细菌感染,杀死食物中的病原体,改造人体微生物群落,让有益细菌茁壮成长。

研究中提到的微粒,是R型脓毒杆菌素,是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)释放的一种蛋白质复合物,发挥着破坏与其竞争资源的微生物的作用。当脓毒杆菌识别到竞争细菌时,将刺破细胞膜杀死细菌。作为医院常见病的根源,铜绿假单胞菌常在土壤、水源和新鲜农产品中发现,被广泛研究,其生物学特性也被广泛了解。

通过观察脓毒杆菌的分子结构——穿孔前与后构型的差异——研究人员能够找出它识别目标和触发杀戮的机制。

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这项研究隶属于生物灵感工程学,该学科旨从自然中获得设计灵感提高技术。这项新研究的结果将有助于开发以脓毒杆菌为基础的靶向抗生素。

“如果你试图从头设计一个脓毒杆菌,你根本无法做到”,研究论文联合作者、加州大学洛杉矶分校纳米系统研究所(California NanoSystems Institute)纳米机器电子成像中心(Electron Imaging Center for Nanomachines)主任Z. Hong Zhou说。“向大自然学习受益良多,因为大自然在数十亿年的时间里开发和测试了这些系统。从工程学的角度来看,对我们很有帮助”。

兼任加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学的Zhou教授和同事们使用了两种成像技术:X射线晶体学(X-ray crystallography) - 利用X射线揭示晶体分子的结构 和 冷冻电子显微镜技术(cryo-electron microscopy) - 通过探测从冰冻样品中反弹回来的电子信号来成像。得益于电子显微镜的进步,例如高速摄像机的应用,可以直接探测电子,获得更多细节。

正如论文中中所描述的,脓毒杆菌是简单且精准的杀菌机器。

这项研究的负责人在早前的一项论文中描述了脓毒杆菌的整体结构,但没有详细描述。脓毒杆菌最大的部分是圆柱形的躯干,由包裹着内管的外鞘组成,内管就是穿孔的部分。在躯干的底部有六个突出的卷须。当纳米机器遇到细菌细胞时,将降落在细胞上,卷须将与细胞表面的特定结构结合。

在这篇新论文中,科学家们首次描绘出脓毒杆菌的躯干顶部的六股须环,该六股须环连接着鞘和内管,在触发脓毒杆菌的过程中起着传输能量的重要作用。

最新的研究也提供了先前脓毒杆菌触发机制的未知信息:当六个须环中的三个绑定到细菌细胞的表面,脓毒杆菌将识别细胞为指定攻击类型。此时,卷须将锚定细胞,底部展开,外鞘破溃,推动内管向下刺穿过目标细胞的表面。

除了穿刺目标细胞表面,内管还将从细菌细胞中吸取能量,导致细胞死亡——这是研究人员之前揭示的一个细节。

加州大学洛杉矶分校纳米系统科学教授、CNSI主任Jeff F. Miller称:“这一机械系统,将精确目标细胞识别与致命打击结合起来。了解这个系统是如何构建的,以及如何操控,将有助于构建新型的纳米机器。”

通过标准的分子生物学技术改变铜绿假单胞菌的DNA,研究人员设计出了脓毒杆菌的变异品种。在这些变异中,触发器对目标细菌表面的结构及其环境的敏感性不尽相同。例如,某些调整使纳米机器克服了对酸性环境的脆弱性。在处在pH值为3.4的环境中,即德国酸菜的酸度,脓毒杆菌会自动触发,但在自然条件下,触发的次数将降低。

调节脓毒杆菌触发的敏感性以及杀菌功能的应用将在现有研究的基础上继续被开发:在致命性的全身性感染治疗中设计“较宽松”的触发点,对细菌粒子进行不过度区分的攻击;而一种更有鉴别能力的触发功能可以用来瞄准某些肠道感染,而不会对微生物群造成附带损害。

来自南旧金山初创公司Pylum Biosciences的科研人员参与了这项研究。Pylum公司设计了不同种类的脓毒杆菌,作为开发靶向攻击细菌疗法的基础,同时克服抗生素耐药性,防止有益微生物受到损害。其中一种治疗方法针对的是引起结肠炎的细菌,该疗法已在实验室和临床前动物模型中进行了测试,并计划在人类患者中进行临床试验。

这项论文的第一作者是来自加州大学洛杉矶分校纳米机器电子成像中心的技术主任Peng Ge,其他共同作者包括前加州大学洛杉矶分校本科生Jaycob Avaylon,前加州大学洛杉矶分校研究生Ke Ding, Pylum Biosciences公司的Dean Scholl和德克萨斯大学医学分部的Petr Leiman。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、瑞士国家科学基金会(Swiss National Scientific Foundation)和卡夫利基金会(Kavli Foundation)的支持。成像是在美国国立卫生研究院和国家科学基金会资助的纳米机器电子成像中心进行的。

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