行为与健康

心脏病发作后,身体如何调节疤痕组织的生长

一种蛋白质可以决定瘢痕的形成

07/21/2020

电镜图像显示健康瘢痕(左)含5型胶原蛋白,瘢痕纤维平滑地平行排列; 不健康瘢痕(右)不含5型胶原蛋白,瘢痕结构紊乱,瘢痕纤维紊乱。

加州大学洛杉矶分校在老鼠身上进行的新研究可以解释为什么有些人在心脏病发作后会比其他人留下更大面积的疤痕。这项发表在《细胞》杂志上的研究表明,一种被称为5型胶原的蛋白质在调节心脏瘢痕组织的大小方面发挥着关键作用。

心脏疤痕组织一旦形成,将终生存在,这降低了心脏泵血的能力,增加了剩余心肌的压力。疤痕越大的人患心律问题、心力衰竭和心脏猝死的风险越大。

“两个心脏病发作程度相同的人最终会产生不同数量的疤痕组织,”该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research的成员Arjun Deb博士说。“有了疤痕大小和存活率之间的明显相关性,我们开始着手了解为什么有些心脏会留下更多疤痕。”如果我们能减少这种疤痕,将大大提高存活率。”

心脏病发作后,被称为成纤维细胞的结缔组织细胞分泌多种蛋白质,这些蛋白质结合在一起形成疤痕组织。这些蛋白质中绝大多数是胶原蛋白,共有26种,它们的功能都像胶水一样,将人体粘合在一起。

1型和3型胶原在未受伤的心脏中含量丰富,在疤痕组织中约占97%。有趣的是,Deb博士的团队观察到,在未受伤心脏中没有发现的一些胶原蛋白在疤痕组织中大量存在。其中,5型胶原蛋白最为突出。

为了确定这种胶原蛋白在瘢痕形成中的作用,研究人员用基因工程技术改造了一个小鼠模型,使其在心脏损伤后瘢痕组织中不能产生5型胶原蛋白。结果令人惊讶。

“通常情况下,如果你删除了一个胶原蛋白,疤痕组织的大小会减少,因为胶原形成了疤痕组织。我们发现,矛盾的是,伤疤实际上增加了50%,”Deb说,他是加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院心脏病学部的医学教授,也是该校心血管医学研究主题的主任。

深入研究后,Deb和来自加州大学洛杉矶分校格芬医学院、加州纳米系统研究所以及生命科学系的联合作者发现,5型胶原蛋白调节着疤痕组织的硬度。没有它,疤痕组织就不那么僵硬,因此倾向心脏内血液的扩张。

“没有5型胶原蛋白的疤痕组织就像橡胶一样柔顺,”Deb博士说。“所以当心脏充血时,疤痕组织就会像橡胶气球充气时一样膨胀。”

研究小组观察到,这种扩张只是开始。分泌蛋白质的纤维母细胞通过整合素对瘢痕的扩张发出警告。整合素是细胞膜内的受体,感知环境的变化,向内发送信号,以调整细胞的反应行为。纤维母细胞因此分泌更多的蛋白质,试图加强疤痕并阻止扩张。但是没有5型胶原,Deb博士指出,扩张和疤痕生长的循环将会继续。

为了停止这种循环,Deb博士测试了一种名为Cilengitide的药物,它可以干扰整合素信号。作为一种癌症治疗药物,该药物在三期临床试验中被发现对人体是安全的。研究小组发现,用Cilengitide治疗5型胶原蛋白缺乏的小鼠破坏了这种反馈循环,并缩小了疤痕大小。

5型胶原蛋白的微妙表达差异能够解释为什么一些心脏病幸存者形成的伤疤比其他人更大,身兼分子、细胞和发育生物学教授Deb博士提到。

他现在正致力于开发一种测试,以识别体内5型胶原蛋白含量较低的人群。这种测试有可能在某一天被用于精准医疗,针对因心脏病发作而增加疤痕的人群,将可能受益于诸如Cilengitide之类的药物。

Deb博士的小组还与来自格芬医学院皮肤科的医生和科学家合作,追求潜在的直接临床应用,为患有埃勒斯-丹洛斯综合症(结缔组织病,由于产生5型胶原蛋白的基因突变产生过度疤痕,甚至是轻度伤害为特征)的结缔组织寻求潜在的即时临床应用。

药物Cilengitide还没有作为过度瘢痕的治疗在人类身上进行过试验,也没有得到食品和药物管理局的批准。新发现的治疗创伤愈合失调的方法是由加州大学洛杉矶分校技术发展小组代表加州大学校委会申请的专利。

这研究由美国国立卫生研究院、美国国防部,美国国家科学基金会,詹姆斯·伊森心血管发现基金,加州大学洛杉矶分校临床转化科学研究所,加州大学洛杉矶分校的提升计划,加州大学洛杉矶分校广泛的干细胞研究中心玫瑰山基金会创新者格兰特,加州大学洛杉矶分校泛干细胞研究中心和加州纳米系统研究所资助。

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